精準(zhǔn)藥物分析的工作，離不開穩(wěn)定的分析系統(tǒng)和可靠的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（標(biāo)準(zhǔn)品/對照品等）。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)具有復(fù)現(xiàn)、保存和傳遞量值的基本作用，對實現(xiàn)測量結(jié)果的溯源性，保證測量結(jié)果在時間與空間上的連續(xù)性與可比性，進(jìn)而確保測量結(jié)果的準(zhǔn)確可靠、有效與互認(rèn)具有關(guān)鍵作用。

島津為制藥行業(yè)客戶提供穩(wěn)定可靠的標(biāo)準(zhǔn)品/對照品制備解決方案：制備液相系統(tǒng)（Prep LC）、質(zhì)譜引導(dǎo)的制備液相系統(tǒng)（MS-trigger Prep LC），超快速制備純化液相色譜系統(tǒng)（UFPLC）、制備超臨界流體色譜（Prep SFC）。

超快速制備純化液相色譜系統(tǒng)（UFPLC）可在線完成從分離、濃縮、純化到回收的制備全過程。

2020年，中國藥科大學(xué)藥物分析系吳春勇博士于新藥仿藥CMC實操討論群進(jìn)行了精彩而全面的主題分享，并發(fā)表在“新藥仿藥CMC實操討論”公眾號，經(jīng)過“新藥仿藥CMC實操討論”的授權(quán)，在此分享吳春勇博士的《化學(xué)藥物研發(fā)過程中的對照物探討》。

概述

相關(guān)要求及對照品來源

案例

對于吳春勇博士的《化學(xué)藥物研發(fā)過程中的對照物探討》，新藥仿藥CMC實操討論群也進(jìn)行了較為熱烈的探討。PPT正文后續(xù)延申的討論內(nèi)容如下（基本按照時間先后順序列出）。

沈曉斌博士（前FDA資深審評員，F(xiàn)DA報批咨詢顧問）：

very nice.吳博士論述的非常全面、非常細(xì)。我們就說比如說在FDA做review的時候呢，我們個人不會接觸那么全面，各種各樣的方式，這個標(biāo)準(zhǔn)品的這個去就是抽點它的含量呀，就是拿到他的COA，通常不會把各種方法都是看過一遍的。 就是它這個PPT呢，把所有的東西都給想細(xì)細(xì)的捋了一遍，個人覺得就是這是一個對知識體系的全面的補充，有些東西，因為你以前沒有接觸過，你不會考慮那么細(xì)，當(dāng)在FDA的時候你看到的是公司怎么做，然后你來評估他是否合理，是否可以接受，或者跟FDA的現(xiàn)有要求，來評估。 想要就說一點，F(xiàn)DA本身他不去說去該怎么去定量，這個標(biāo)準(zhǔn)品他只是負(fù)責(zé)審評，就是評審你（的資料），外界可以自己去建議你想要的方式，但是你要有足夠多的科學(xué)依據(jù)，然后他（FDA）來評估是否可以接受，就是*靠自己來論述清楚。 另外就是說國內(nèi)看起來，這個我以前對國內(nèi)這個沒有太多的，而且也沒有特別去關(guān)注，因為我這個工作早才從FDA報批方面的東西，吳教授這個主題一講，覺得國內(nèi)在有些方面其實要求是似乎是比USP、FDA的要求更細(xì)更多一些，有一種感覺就是彎道超車已經(jīng)超了，在有些方面實際上是做的更好。只不過，過去這些年，西方就是設(shè)定了這種既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，那其他國家，就因為你要照著西方去做仿藥嘛，你就必須根據(jù)他的規(guī)則來走，更多的是這方面的區(qū)別。

孫亞洲老師（長沙晶易*科學(xué)家）：

意見1：研發(fā)人員買的非法定對照品，外標(biāo)法測定雜質(zhì)含量時，很多人直接采用了COA的賦值，也直接采用相應(yīng)的測定結(jié)果訂入了標(biāo)準(zhǔn)，有些不妥。包括批檢驗，初的朔源需要是法定對照或者經(jīng)過標(biāo)定的對照品。

意見2：在吳博士的ppt中，對于非法定來源的如百靈威，sigma等買到的雜質(zhì)對照品，拿到后是否需要再行進(jìn)行研究工作或者分析一下是否存在風(fēng)險，似乎沒有提出來。這個問題建議大家是否深入思考一下。

群主補充：只有經(jīng)過標(biāo)化賦值且可溯源（過程，方法，驗證）的，風(fēng)險才是低的。

群主補充：盡管雜質(zhì)測定中，如5%的誤差是可以接受的（這屬于科學(xué)性的范疇）；但不等同于對照品/標(biāo)準(zhǔn)品可以草率拿來，草率采用他人的賦值，這*是兩個范疇。也許某份雜質(zhì)對照品中含水量10%，無機成分包括前處理過程帶來的硅膠等30%，若草率定量，雜質(zhì)的真實含量會被低估如40%。

沈曉斌博士：同意以上的觀點。

群友1：通過藥品雜質(zhì)的公司購買的對照品，我們就碰到了，歐美的一家公司提供的對照品結(jié)構(gòu)出現(xiàn)偏差，我們通過多次比對都無法拿到和代謝產(chǎn)物吻合的結(jié)果，多次交涉和討論之后才發(fā)現(xiàn)該公司的產(chǎn)品是另外一個同分異構(gòu)體。

吳春勇博士（中國藥科大學(xué)藥物分析系副教授）：看來概率雖然小，這個問題還是客觀存在的。

沈曉斌博士：提供化合物的公司沒有責(zé)任和義務(wù)。使用者必須做該做的來證明給監(jiān)管機構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)品的使用是合理的。

劉國柱博士（長沙晨辰醫(yī)藥創(chuàng)始人、技術(shù)總監(jiān)）：我請教吳博士一個問題，目前國內(nèi)雜質(zhì)對照品市場非?；靵y，大部分購買的雜質(zhì)對照品都是經(jīng)幾手倒賣才到廠家手里，對照品塑源存在問題，譜圖與賦值真實性也存在問題，請問對此引入的風(fēng)險有何看法？

群友2：在購買對照品的時候，在COA的同時能否得到該合成方法的信息，這個在技術(shù)層面上是有難度的。沒有哪個合成公司愿意提供產(chǎn)品合成路線給對方的。

群友3：好多雜質(zhì)對照品本身不穩(wěn)定，需要在-20℃保存，有可能在運輸過程中就發(fā)生了變化，拿到的第一時間應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)，遇到好幾次這種情況。

吳春勇博士：在現(xiàn)有的條件下，購買的商業(yè)化對照品全部自己賦值，實踐上還是存在相當(dāng)?shù)睦щy，成本上也沒法控制。所以我個人觀點：

1）盡量選擇公司；

2）自己對風(fēng)險進(jìn)行評估，尤其是校正因子與各國藥典不同，或者結(jié)構(gòu)上與待測藥物的生色團類似，分子量相當(dāng)，校正因子卻有顯著不同。 【插話：公司依舊有風(fēng)險或風(fēng)險大】  是的，分享的那個案例，購買公司是業(yè)界相當(dāng)?shù)模?/span>

群友4：購買雜質(zhì)時能同時獲得合成信息的可能性非常小，多提供四大譜（還不帶解譜的），那就需要公司內(nèi)部有比較強大的解譜能力，有碰到過解譜結(jié)果和供應(yīng)商提供的不一致的情況，所以購買“商業(yè)化”的雜質(zhì)對照風(fēng)險是很大，市場良莠不齊，缺乏有效的管控。

群友5：我們碰到問題的那家公司就是業(yè)界對照品公司，也有出失誤的概率。

劉國柱博士：另請教吳博士及大家一個問題，目前國內(nèi)許多企業(yè)對于雜質(zhì)對照品的結(jié)構(gòu)確證，很多時候都只做了質(zhì)譜與NMR氫譜與碳譜，不做二維；而事實上不做二維NMR譜，NMR信號是無法歸屬的，從而不足以確定雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，有可能確證的結(jié)構(gòu)是錯的；請問這個問題大家如何看待？

吳春勇博士：我個人只要做結(jié)構(gòu)確認(rèn)，一定做二維。

劉國柱博士：那我和您觀點一致，強烈呼吁大家做結(jié)構(gòu)確證一定要做二維。  購買的雜質(zhì)對照品一般只提供質(zhì)譜與NMR氫譜與碳譜，不做二維與結(jié)構(gòu)解析；在此習(xí)慣引導(dǎo)下，國內(nèi)許多企業(yè)自已做雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證也只做個質(zhì)譜與NMR氫譜與碳譜，個人觀點這是存在風(fēng)險的做法。

代孔恩（安士研發(fā)總監(jiān)）：法規(guī)有明確規(guī)定必須這么表征，很多標(biāo)準(zhǔn)品量很小，做全應(yīng)該不容易。

【插話：情況多，復(fù)雜，沒法一刀切】

黃常康博士（南京百澤醫(yī)藥創(chuàng)始人）：有些雜質(zhì)是定向合成的，或者是有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的。我覺得根據(jù)實際情況來判斷需不需要。不用二維定不了結(jié)構(gòu)的，該做就做，有些簡單的雜質(zhì)，其實氫譜已經(jīng)足夠了，質(zhì)譜只是多一個證據(jù)。  自己做的話，還需要加上做結(jié)構(gòu)確證的雜質(zhì)的錢，很多時候會差很多。

群友6：對照品的檢測分析，既要有普遍性的，也要特殊性的，這個普遍性與特殊性的界點怎么界定，很難有一個文件化的說法。

以上討論內(nèi)容來源： 新藥仿藥CMC實操討論公眾號