導(dǎo)讀

2025 版《中國藥典》即將重磅推出，新藥典新征程意義非凡。新版藥典首次將質(zhì)譜成像（MS Imaging）納入《中國藥典》范疇，這一舉措不僅是對(duì)質(zhì)譜成像技術(shù)在藥物研究、質(zhì)量控制等領(lǐng)域貢獻(xiàn)的認(rèn)可，更是我國藥典體系與時(shí)俱進(jìn)、緊貼科技前沿的有力見證。作為知名的科學(xué)儀器制造商，島津不僅推出了多種質(zhì)譜成像系統(tǒng)，更在質(zhì)譜成像的基礎(chǔ)上創(chuàng)新融合了顯微鏡技術(shù)，開發(fā)了成像質(zhì)譜顯微鏡 IMScope QT，為藥物研究開啟“微觀-分子”雙重解析的新時(shí)代。

藥典“新寵兒”質(zhì)譜成像

《中國藥典》作為我國藥品研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)和使用的“金標(biāo)準(zhǔn)”，每一次變化和修訂都牽動(dòng)著醫(yī)藥行業(yè)的神經(jīng)。此次新版中國藥典0431質(zhì)譜法首次將質(zhì)譜成像技術(shù)納入其中，標(biāo)志著這一前沿科技在藥物分析領(lǐng)域的應(yīng)用將有望步入規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的新階段。質(zhì)譜成像這位藥典“新寵兒”究竟是怎樣一種技術(shù)呢？0431質(zhì)譜法中是這樣描述的：質(zhì)譜成像（MS Imaging）: 將樣品或處理后的樣品置于樣品臺(tái)，光學(xué)確認(rèn)表面形態(tài)并選擇目標(biāo)成像區(qū)域，采用基質(zhì)輔助激光解吸離子源或解吸附電噴霧離子源等接口，通過待測(cè)成分的質(zhì)荷比對(duì)應(yīng)的響應(yīng)強(qiáng)度及其坐標(biāo)位置構(gòu)建質(zhì)譜圖像。

簡(jiǎn)單來說，質(zhì)譜成像就是利用質(zhì)譜實(shí)現(xiàn)樣品成分的成像，獲取其空間分布信息，在組織、細(xì)胞甚至亞細(xì)胞水平上實(shí)現(xiàn)多成分分布的可視化。相較于傳統(tǒng)質(zhì)譜技術(shù)僅僅解答了“我是誰”的問題，質(zhì)譜成像技術(shù)更是在此基礎(chǔ)上突破性地解答了“我在哪”的問題。

島津質(zhì)譜成像家族MSI多元化解決方案

2013年，島津推出了首款商品化質(zhì)譜成像產(chǎn)品-基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間成像質(zhì)譜系統(tǒng)MALDI-7090，正式進(jìn)入質(zhì)譜成像技術(shù)領(lǐng)域。經(jīng)過多年的技術(shù)革新和發(fā)展，如今，島津的質(zhì)譜成像解決方案涵蓋了從非靶向到靶向、從小分子到大分子、從分子到原子質(zhì)譜成像分析，為藥物開發(fā)、生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)研究等領(lǐng)域提供了重要的研究工具。

島津成像質(zhì)譜顯微鏡重塑微觀分析新貌

與傳統(tǒng)的質(zhì)譜成像系統(tǒng)不同，島津成像質(zhì)譜顯微鏡iMScope QT巧妙地將質(zhì)譜與光學(xué)顯微鏡“聯(lián)姻”，將高分辨率顯微觀察與精準(zhǔn)質(zhì)譜分析融為一體，實(shí)現(xiàn)了對(duì)樣本的微觀結(jié)構(gòu)與分子信息的同步精確觀察與解析。

iMScope QT深度揭秘藥物微觀世界

質(zhì)譜成像在藥物研究（包括化藥、中藥、生物藥）中應(yīng)用廣泛。樣本主要涉及動(dòng)物樣本和植物樣本。動(dòng)物樣本可用于研究藥物與代謝物的空間分布、靶標(biāo)定位、藥物相互作用、毒理學(xué)等，對(duì)各類藥均適用；植物樣本在醫(yī)藥領(lǐng)域多關(guān)乎中藥，通過質(zhì)譜成像技術(shù)清晰呈現(xiàn)其微觀世界，為中藥研究賦能。

島津成像質(zhì)譜顯微鏡在藥物研究中的應(yīng)用示例

1）       小分子藥代動(dòng)力學(xué)研究

采用iMScope QT首次揭示了丙咪嗪、氯喹及其代謝物在小鼠不同器官的特異性定位，為藥代動(dòng)力學(xué)研究提供依據(jù)。

2）中藥內(nèi)源性毒性成分研究

圖3. 秋水仙鱗莖中內(nèi)源性毒性成分秋水仙堿和秋水仙胺的空間分布

在20 kHz的激光重復(fù)頻率下，不到4小時(shí)可獲得高空間分辨率的光學(xué)圖像和MS成像。

3）中藥外源性毒性成分研究

圖4. 黃連植株不同部位多環(huán)芳烴的空間分布

iMScope QT在常壓環(huán)境下對(duì)樣品進(jìn)行分析，避免了真空環(huán)境對(duì)多環(huán)芳烴這類揮發(fā)性化合物的影響。

4）中藥炮制機(jī)理研究

圖5 女貞子4種炮制相關(guān)標(biāo)記物在不同加工時(shí)間的質(zhì)譜成像圖[2]

MSI揭示了女貞子炮制過程中4個(gè)主要標(biāo)志物的空間分布，與非靶向代謝組學(xué)方法推導(dǎo)的變化趨勢(shì)一致，為中藥炮制機(jī)制研究提供了更有說服力的數(shù)據(jù)支持。

5）藥物研發(fā)

圖6. 紫杉醇不同給藥體系下在靶器官中的空間分布[3]

以高分辨率MSI比較含紫杉醇（PTX）的膠束（NK105）與單獨(dú)的PTX注射到腫瘤小鼠體內(nèi)后的分布情況，是一種藥理評(píng)估和藥物設(shè)計(jì)支持的創(chuàng)新方法。

6）體內(nèi)多肽藥藥物的動(dòng)態(tài)分布

圖7. 小鼠灌胃后10 min (A) 20 min (B) 40 min (C) 60 min (D) 和120 min (E)。其中A1-E1：小鼠胃部切片的光學(xué)圖像；A2-E2：奧曲肽 （m/z 1019.44）離子密度圖。F：基于LC-MS/MS的絕對(duì)定量方法，奧曲肽在胃部的時(shí)間濃度曲線[4]

通過LC-MS/MS絕對(duì)定量方法的驗(yàn)證，確立了基于質(zhì)譜成像的定量方法在藥代動(dòng)力學(xué)研究方面的可靠性和實(shí)用性。

結(jié)論

島津成像質(zhì)譜顯微鏡，憑借先進(jìn)科技，精準(zhǔn)洞察藥物分布微觀世界。在 2025 版《中國藥典》即將推出之際，作為科技與傳統(tǒng)融合的典范，它將以強(qiáng)大的性能和創(chuàng)新的技術(shù)，繼續(xù)解鎖未知，為藥物研究提供有力支撐。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Islam A, Sakamoto T, Zhai Q, et al. Application of ap-maldi imaging mass microscope for the rapid mapping of imipramine, chloroquine, and their metabolites in the kidney and brain of wild-type mice [J]. Pharmaceuticals, 2022, 15(11): 1314. DOI: 10.3390/ph15111314

[2] Li MR , Wang XY , Han LF, et al. Integration of multicomponent characterization,untargeted metabolomics and mass spectrometry imaging to unveil the holistic chemical transformations and key markers associated with wine steaming of Ligustri Lucidi Fructus[J]. Journal of Chromatography A, 2020, 1624(1). DOI: 10.1016/j.chroma.2020.461228.

[3] Yasunaga M , Furuta M , Ogata K ,et al. The Significance of Microscopic Mass Spectrometry with High Resolution in the Visualisation of Drug Distribution[J]. Scientific Reports, 2013, 3. DOI: 10.1038/srep03050.

[4] Rao T, Shao YH, Hamada N ,et al. Pharmacokinetic study based on a matrix-assisted laser desorption/ionization quadrupole ion trap time-of-flight imaging mass microscope combined with a novel relative exposure approach: A case of octreotide in mouse target tissues[J].Analytica Chimica Acta, 2017, 952:71-80.DOI:10.1016/j.aca.2016.11.056.

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