導(dǎo) 讀

自2015年版《中國藥典》，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與通則類標(biāo)準(zhǔn)合并單獨(dú)形成了《中國藥典》第四部，共收載270個藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，并收載了9601<藥用輔料功能性指標(biāo)研究指導(dǎo)原則>，強(qiáng)化了藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)在標(biāo)準(zhǔn)體系中的地位。2020版藥典繼續(xù)擴(kuò)大藥用輔料品種標(biāo)準(zhǔn)的收載，新增65個，修訂212個；新增藥用輔料指導(dǎo)原則2個，修訂藥用輔料通則和指導(dǎo)原則各1個?？梢?，醫(yī)藥整體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得到極大提升，藥用輔料越來越受到重視。集合在這一領(lǐng)域的應(yīng)用研究和合作開發(fā)，島津推出《藥用輔料功能性及安全性研究應(yīng)用文集》，從藥用輔料的功能性及安全性兩個方面介紹，涉及HPLC、LCMSMS、MALDI-TOF-MS、ICPMS、SALD及XRD等相關(guān)應(yīng)用方法，為相關(guān)行業(yè)工作者提供參考。

藥用輔料小知識

藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥用輔料除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。

藥用輔料分析案例分享

島津藥用輔料分析家族部分成員

功能性評價

對輔料功能性和制劑性能具有重要影響的物理化學(xué)性質(zhì)，可稱為藥用輔料的功能性相關(guān)指標(biāo)。藥用輔料功能性相關(guān)指標(biāo)的評價應(yīng)針對特定制劑及其處方工藝，并通常采用多種研究方法對功能性相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行研究。針對功能性評價，會使用到不同的分析手段：例如使用LC、LCMS分析輔料含量，激光粒度儀分析輔料粒度，對于分子量的分析則可以使用MALDI-TOF等手段。

l HPLC測定中/長鏈脂肪乳注射液中大豆油和中鏈甘油三酸酯的含量

中/長鏈脂肪乳注射液是腸外營養(yǎng)支持療法中所應(yīng)用的脂肪乳劑。由于在危重病、外傷、手術(shù)等應(yīng)激病患者的救治中,以其合理的供能、提供必需脂肪酸、提高蛋白利用率和提高免疫系統(tǒng)功能等許多優(yōu)點(diǎn)而受到醫(yī)學(xué)界的重視。該注射液中大豆油和中鏈甘油三酸酯是主要的組成成分，為了保證質(zhì)量需要對其進(jìn)行準(zhǔn)確定量。

大豆油和中鏈甘油三酸酯標(biāo)準(zhǔn)樣品色譜圖

l GC測定供藥用和藥用輔料的脂類物質(zhì)中脂肪酸組成

在臨床治療上，以植物油為原料，輔以磷脂乳化劑、等滲劑等制成的脂肪乳劑常被用于無法進(jìn)食或嚴(yán)重缺乏營養(yǎng)的患者，這種乳劑可供靜脈注射，能完全被機(jī)體代謝和吸收，以供給人體必需的脂肪酸和能量。此外，植物油也可作為藥用輔料添加在脂溶性藥物中，承擔(dān)分散載體、潤滑劑、賦形劑等作用。脂肪酸的組成及其配比在很大程度上決定了植物油的營養(yǎng)價值和保健功效，同時針對用作特殊人群的藥物和藥用輔料中的脂肪酸組成的研究，也同樣具有重要的意義。對供試樣中脂肪酸進(jìn)行甲酯化處理后采用氣相色譜分析，使用峰面積歸一化法定量。

脂肪酸甲酯混合標(biāo)準(zhǔn)溶液氣相色譜圖

l MALDI-TOF MS對注射劑中輔料吐溫80進(jìn)行降解評價

吐溫80在注射劑中廣泛地用作藥物的增溶劑。注射劑在臨床應(yīng)用時吸收快、作用迅速，一旦輔料出現(xiàn)質(zhì)量問題，就會迅速對機(jī)體產(chǎn)生不可逆的損傷，危害程度很大。吐溫80中親脂成份包括不飽和脂肪酸，這些不飽和脂肪酸十分容易氧化降解而產(chǎn)生更多的有毒成份，由此而產(chǎn)生的毒副反應(yīng)將會超過產(chǎn)品本身帶來的益處。吐溫80來源復(fù)雜，對吐溫80原料的質(zhì)量以及注射劑中吐溫80的降解程度進(jìn)行監(jiān)測對保證臨床用藥安全至關(guān)重要。應(yīng)用臺式基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜MALDI-8020，通過比較標(biāo)品及注射劑中吐溫80的分子量分布，可以快速對注射劑中吐溫80的降解程度進(jìn)行評價。

吐溫80標(biāo)品的質(zhì)譜圖

安全性評價

藥用輔料還可以改變藥物的安全性。安全性不僅來自其本身，還可能來自其供應(yīng)鏈。對于藥用輔料的安全性評價可分為以下幾種情況：

隨著分析檢測技術(shù)的發(fā)展，儀器分析已成為藥用輔料安全性研究的重要手段，尤其針對分析速度快、靈敏度高的新方法的應(yīng)用。

l ICPMS測定明膠空心膠囊中的多種重金屬元素

2012年央視《每周質(zhì)量報告》曝光河北一些企業(yè)用皮革廢料粗劣加工熬制成工業(yè)明膠，賣給浙江膠囊生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥用膠囊殼，最終流向藥品企業(yè)，引爆“毒膠囊”事件而刺痛國人神經(jīng)，同時引起業(yè)內(nèi)對膠囊殼等藥用輔料的重點(diǎn)關(guān)注。像明膠空心膠囊，其中重金屬元素(主要包括鉻、銅、砷、鎘、鉛等有毒有害元素)的含量不僅影響所承載藥品的質(zhì)量，還直接危及和影響患者的用藥安全性和療效?！吨袊幍洹?020年版四部規(guī)定采用AAS或ICPMS對明膠空心膠囊中的鉻含量進(jìn)行檢測。相較于AA，ICPMS靈敏度更高，專屬性更強(qiáng)，檢測也更為便捷、準(zhǔn)確。

ICPMS測定明膠空心膠囊中的多種重金屬元素檢測結(jié)果

注：N.D.表示未檢出。

l GC測定藥用輔料聚山梨酯80中6種雜質(zhì)含量

聚山梨酯80是中藥注射劑種常用的增溶輔料，目前用于藥品生產(chǎn)中的聚山梨酯80品種繁多、質(zhì)量良莠不齊，缺乏完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對其進(jìn)行監(jiān)管。因此，有必要重視對輔料聚山梨酯80的質(zhì)量評價，從而進(jìn)一步從源頭上確保藥品的安全性和有效性。環(huán)氧乙烷是聚山梨酯80生產(chǎn)中所使用的原料，可在產(chǎn)品中存在殘留；在合成過程中環(huán)氧乙烷還可產(chǎn)生二氧六環(huán)、氯乙醇、乙二醇、二甘醇及三甘醇等副產(chǎn)物，該類物質(zhì)均會對人體產(chǎn)生一定的毒性?？赏ㄟ^建立氣相色譜法對這六種雜質(zhì)同時進(jìn)行測定

聚山梨酯80中6種雜質(zhì)色譜圖（100 µg/mL）

（1.環(huán)氧乙烷 2.二氧六環(huán) 3.氯乙醇 4.乙二醇 5.二甘醇 6.三甘醇）

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