1. 使用氣相色譜法四極桿飛行時間質(zhì)譜法：將非水解硫酸化的長期的合成代謝類固醇代謝產(chǎn)物納入興奮劑篩查

2. 止痛藥對泌尿合成代謝類固醇分布特征的影響

3. 揭示同分異構(gòu)體藥物 GC-MS 質(zhì)譜圖的隱藏信息 ：基于 15 eV 和 70 eV EI 質(zhì)譜圖鑒定的化學(xué)計量學(xué)

4. 對 EI-MS 質(zhì)譜碎片化的重新思考 ―從酮洛芬及相關(guān)化合物同位素標(biāo)記的新儀器實驗中得到的新見解

5. 使用氣相色譜 - 四極桿飛行時間質(zhì)譜對尿液中興奮劑藥物進行開放式篩查分析的方法開發(fā)和驗證

世界反興奮劑機構(gòu)（WADA）每年都會發(fā)布他們的禁用清單，并為每種物質(zhì)設(shè)定低要求的用量限制。為了遵守這些嚴(yán)格的要求，反興奮劑實驗室至少要有兩種互補的方法用于初始檢測程序 (ITP)，一種使用氣相色譜 - 質(zhì)譜（GC-MS），另一種使用液相色譜-MS（LC-MS）。合成代謝雄激素類固醇（AAS）在前幾年一直被列為常檢測到的化合物類別。在過去的十年中，有證據(jù)表明與傳統(tǒng)的葡萄糖結(jié)合代謝物相比，關(guān)注 AAS 的硫酸化代謝物可以獲得更長的檢測時間。盡管使用 LC-MS 對硫酸化 AAS 進行了十年的研究，將此類化合物與其他強制性目標(biāo)物相結(jié)合的 LC-MS ITP還尚未開發(fā)出來。這種組合對于經(jīng)濟目的是不可少的。

近的研究表明：直接進樣非水解硫酸鹽與 GC-MS 是兼容的。本研究中，使用這種方法并充分利用四極桿飛行時間質(zhì)譜（QTOF-MS）的開放式篩查功能，首次描述了一種經(jīng)過驗證的 ITP，它能夠檢測 AAS 的非水解硫酸化代謝物，同時仍然能夠檢測大量其他類別的化合物，以及定量內(nèi)源性類固醇（符合適用的 WADA 法規(guī)的 ITP 所要求的）。該方法包含來自 9 個類別的 263 種化合物，包括興奮劑、麻醉劑、合成代謝雄激素類固醇和 β 受體阻滯劑。此外，新方法的優(yōu)勢還在于可以分析排泄物樣品中的屈他雄酮、美睪酮和美替諾龍。在常規(guī)標(biāo)記物中沒有觀察到負(fù)面影響，而美睪酮和美替諾龍的檢測時間比常規(guī)標(biāo)記物分別增加了 150% 和 144%。

在運動中合成代謝雄激素（AAS）被禁止作為提高成績的藥物。其中，睪酮及其前體通常被稱為“偽內(nèi)源性”AAS，即外源性給藥時被禁止的內(nèi)源性類固醇。為了檢測它們的濫用情況，除其他方法外，世界反興奮劑機構(gòu)認(rèn)可的實驗室會監(jiān)測從比賽內(nèi)外的運動員收集的尿液樣本中的類固醇分布特征（內(nèi)源性類固醇、其前體物和代謝物的濃度和濃度比）。類固醇特征標(biāo)記的變化被用作運動中濫用合成代謝類固醇的指標(biāo)。因此，它們的代謝途徑尤其是可能的相互作用的闡釋是至關(guān)重要的。

由于類固醇代謝非常復(fù)雜，涉及多種酶，某些非禁用藥物可能會影響類固醇代謝物的排泄。醛酮還原酶（AKRSS）是一類重要的類固醇代謝酶。體外實驗證明非甾體抗炎藥（NSAIDs）對它們有抑制作用，而 NSAIDs 既不被禁止也不受監(jiān)測，導(dǎo)致其在運動中經(jīng)常使用。因此，這項工作旨在研究 NSAID 攝入對尿液類固醇分布特征的影響。使用 5α-二氫睪酮作為底物進行動力學(xué)和抑制研究。從體外實驗獲得的結(jié)果表明，布洛芬抑制 AKR1C2，從而影響類固醇的生物轉(zhuǎn)化。對于體內(nèi)研究，使用常規(guī)方法分析布洛芬給藥前、給藥期間和給藥后的尿樣以監(jiān)測類固醇分布特征。并觀察到志愿者體內(nèi)類固醇分布標(biāo)志物的變化。體外和體內(nèi)實驗結(jié)果的結(jié)合表明，監(jiān)測布洛芬的使用可能有助于興奮劑控制分析。研究結(jié)果表明了在反興奮劑分析中考慮是否聯(lián)合使用(非禁用)藥物的重要性。在反興奮劑分析中，攝入多種物質(zhì)可能會引起干擾作用而導(dǎo)致觀察到不同的結(jié)果，并因此可能會出現(xiàn)對分析數(shù)據(jù)的誤解。類似的考慮也同樣適用于其他法醫(yī)鑒定領(lǐng)域。

由于新型精神活性物質(zhì)包括許多密切相關(guān)的異構(gòu)體，因此藥物異構(gòu)體差異分析已成為法醫(yī)藥物檢測實驗室中的一個相關(guān)問題。立法和公共安全需求都要求對同分異構(gòu)體進行明確的鑒定。本文開發(fā)了一種利用低能電子電離（EI）的 GC-MS 檢測并結(jié)合化學(xué)計量學(xué)數(shù)據(jù)分析以進行環(huán)型異構(gòu)體區(qū)分的新方法。15 eV 電離能與高效 EI 源相結(jié)合，可以獲得更豐富的信息，從而可以區(qū)分環(huán)狀異構(gòu)體卡西酮類藥物的質(zhì)譜圖。通過使用主成分分析（PCA）和線性判別分析（LDA）的多變量統(tǒng)計，可以利用質(zhì)譜圖數(shù)據(jù)自信地區(qū)分異構(gòu)體類別。包括質(zhì)譜圖的特征選擇，進一步增強了這些模型的判別能力。通過這種方式，即使通過四極桿 -MS 儀器的常規(guī) 70 eV 質(zhì)譜圖，也可以可靠地鑒定所有被檢測類別的卡西酮和氟苯丙胺異構(gòu)體。開發(fā)了一個基于特征似然比（LR）的指標(biāo)來量化模型的選擇性，該指標(biāo)被證明可用于比較、優(yōu)化和識別的目的。該方法的潛力在 6 個法醫(yī)案例樣本中得到了驗證，提供了正確的同分異構(gòu)體鑒定?？傮w來說，這種新方法可以對藥物異構(gòu)體進行可靠的分類，這是目前常規(guī)的 GC-MS 方法在不使用額外的光譜分析時無法實現(xiàn)的。

未知物結(jié)構(gòu)解析在化學(xué)分析的多個領(lǐng)域均有涉及，比如藥物早期研發(fā)、代謝物分析、環(huán)境毒理分析等，而合理的結(jié)構(gòu)確認(rèn)始終是一個挑戰(zhàn)。質(zhì)譜技術(shù)常被用來進行未知物的結(jié)構(gòu)解析，因為質(zhì)譜分析中的碎片反應(yīng)遵循一定的途徑，這可能有助于通過碎片離子識別來分配結(jié)構(gòu)元素。本文以鎮(zhèn)痛藥酮洛芬及其 7 種相關(guān)化合物為模型化合物，研究了氣相色譜 - 電子電離（EI）質(zhì)譜法表征苯并酮衍生物的碎裂反應(yīng)。利用氘代和 18-O 標(biāo)記實驗以及高分辨 - 精確質(zhì)量 - 串聯(lián)質(zhì)譜進一步闡明了碎裂途徑，并為結(jié)構(gòu)確認(rèn)提供了理論依據(jù)。同時研究了低能量電離對分子離子識別能力的提高。

在反興奮劑領(lǐng)域，實驗室需要在尿液中檢測大量的低濃度禁用藥物。傳統(tǒng)的檢測方法是使用液相色譜質(zhì)譜法和氣相色譜質(zhì)譜法互為補充。與三重四極桿儀器相比，高分辨質(zhì)譜采集方法具有一些重要的優(yōu)勢（例如，全掃描的高分辨數(shù)據(jù)采集具有開放性的篩查能力，數(shù)據(jù)有可追溯性，可與多種數(shù)據(jù)庫兼容，可在未來更簡單直接地進行新化合物的添加和驗證）。興奮劑樣品可以保存 10 年，并且回溯性數(shù)據(jù)分析可以用來重新評估以前采集的數(shù)據(jù)（例如，查找在初分析時未知的違禁（策劃）藥物）。在過去的十年中，這些優(yōu)勢使得興奮劑控制分析大規(guī)模地由液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜篩查轉(zhuǎn)向液相色譜 - 高分辨率質(zhì)譜篩查。到目前為止，氣相色譜還沒有出現(xiàn)類似的向高分辨質(zhì)譜篩查的轉(zhuǎn)變，因為截止目前還沒有開發(fā)出具有足夠靈敏度的大規(guī)模藥物檢測方法。本工作中將現(xiàn)有的用于人體興奮劑控制分析的氣相色譜 - 三重四極桿質(zhì)譜篩查方法成功轉(zhuǎn)化為等效、完整的氣相色譜 - 高分辨采集篩查方法，開發(fā)并驗證了基于氣相色譜 - 四極桿飛行時間質(zhì)譜儀的篩查新方法。該方法符合世界反興奮劑機構(gòu)的檢測要求，在一個快速運行（14.1min）方法中同時檢測了 294 個目標(biāo)化合物（和 14 個內(nèi)標(biāo)），包括利尿劑，興奮劑，麻醉劑，beta-2-agonists， beta- 阻斷劑，激素調(diào)節(jié)藥物，合成代謝藥物以及 14 種內(nèi)源性類固醇的定量檢測。

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