2018 年是仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)收獲的一年，到目前為止，CDE 批準(zhǔn)通過 39 個(gè)品種，其中只有 12 個(gè)品種隸屬于 289 基藥目錄，還有很多品種處于在研究或待研究階段，因此仿制藥一致性評(píng)價(jià)任重道遠(yuǎn)。

那么關(guān)鍵的難點(diǎn)在哪里？仿制藥實(shí)驗(yàn)室如何攻堅(jiān)克難？

“體外溶出”要防“坑”

*，質(zhì)量一致性意味著療效一致性！療效一致性即體內(nèi)生物等效性！而與體內(nèi)生物等效性密切相關(guān)的便是體外溶出的一致性！大家都清楚仿制藥研究都是有章可循的，可以從各國藥典搜羅到各種有效信息，但是讓藥物研究大神們心痛的是：你能找到的方法，很多都是煙霧dan，只是僅供參考。這種現(xiàn)象在溶出方法上為明顯。

引用 FDA 發(fā)布的《質(zhì)量源于設(shè)計(jì)在 ANDA 中的應(yīng)用：速釋制劑示例》：目標(biāo)為速釋產(chǎn)品，因此預(yù)期在胃內(nèi)和小腸上部內(nèi)吸收，建議使用具有低 pH 值的溶出介質(zhì)，該產(chǎn)品開發(fā)以 FDA 推薦的質(zhì)量控制溶出方法是（900ml 0.1N HCl 和2.0%w/v SLS 的溶出介質(zhì)，USP 裝置 2,75 rpm，標(biāo)準(zhǔn)為 30 分鐘內(nèi)溶出不低于 90%）。

按照此方法，仿制藥研究中，制劑大神們發(fā)現(xiàn)，無論微調(diào)處方還是工藝，每一批樣品都是合格的，表明此方法不具備區(qū)分力。后來大神們測定了該樣品在各種介質(zhì)中的溶解度，結(jié)果表明在 0.1N HCl 和 0.1w/v SLS 的介質(zhì)中的溶解度與其在體內(nèi)相關(guān)性介質(zhì)中的溶解度相似。

表 1. 樣品在各個(gè)介質(zhì)中的溶解度

但是，如果你認(rèn)為對(duì)收錄的溶出方法改個(gè)介質(zhì)就 ok 了，那恭喜你，很可能你又咣當(dāng)?shù)魷侠锪?。因?yàn)橛袝r(shí)候原研廠家在質(zhì)量研究時(shí)可能用的不是藥典收錄的裝置。所以，在做仿制藥質(zhì)量研究時(shí)，需要系統(tǒng)研究溶出方法。

從 2015 年起 CFDA 大刀闊斧的開展仿制藥一致性評(píng)價(jià)到今天，相信大神們已經(jīng)積累了不少溶出經(jīng)驗(yàn)。USP 裝置 1 和 USP 裝置 2 已經(jīng)用的很溜了，具代表性的就是安捷倫溶出儀裝置 708DS+ 取樣系統(tǒng) 850DS，并且配有針對(duì)這兩種裝置的機(jī)械校驗(yàn)包 280DS。當(dāng)然溶出儀還有其他一些品牌，但是只有安捷倫溶出儀是集銷售和售后服務(wù)為一體。

安捷倫溶出團(tuán)隊(duì)有玩轉(zhuǎn)溶出多年的資深產(chǎn)品專家，有多年征戰(zhàn)一線的應(yīng)用工程師。我們可以為大神們提供溶出應(yīng)用的指導(dǎo)。安捷倫溶出產(chǎn)品線豐富，紫外、超高校液相均可搭配；對(duì)于一些新劑型、緩控釋制劑，安捷倫也有對(duì)應(yīng)的溶出裝置供大神們選擇，更有專家進(jìn)行技術(shù)上的指導(dǎo)。除了 708DS，安捷倫還有溶出裝置 USP3 (往復(fù)筒法)，能更方便的用于緩控釋劑及一些特殊劑型，更好的體現(xiàn)體內(nèi)外相關(guān)性。

生物等效性試驗(yàn)—費(fèi)錢、費(fèi)時(shí)、費(fèi)力

生物等效性分析（Bioequivalence, 以下簡稱“ BE ”）是仿制藥一致性評(píng)價(jià)中為關(guān)鍵、耗時(shí)長也是成本高的環(huán)節(jié)，因此一直受到大家的關(guān)注和重視。簡單來說，生物等效性看的是仿制藥在人體內(nèi)時(shí)其活性成分被人體吸收的程度和速度是否和原研藥一致。

BE 試驗(yàn)是仿制藥中費(fèi)錢、費(fèi)時(shí)、費(fèi)力的環(huán)節(jié)，近年來成本成指數(shù)倍的上升，而且實(shí)驗(yàn)中的難點(diǎn)非常多，想要成功在 BE 環(huán)節(jié)獲得成功需搭要建起全面且統(tǒng)籌性*的仿制藥試驗(yàn)體系。

針對(duì) BE 試驗(yàn)環(huán)節(jié)，能否搭建起全面且統(tǒng)籌性*的仿制藥實(shí)驗(yàn)室軟件、硬件體系至關(guān)重要。血藥濃度測定儀器、自動(dòng)化樣品前處理系統(tǒng)、合規(guī)安全管理軟件、蛋白沉淀板等相關(guān)耗材配套方案、實(shí)驗(yàn)室信息化管理系統(tǒng)等這些軟硬件設(shè)備一個(gè)都不能少。這里也推薦安捷倫的液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀、用于數(shù)據(jù)合規(guī)安全管理的 OpenLab ECM 軟件，樣品前處理耗材 Captiva ND Liquid 蛋白沉淀板等有效的工具與方案。

例如液相色譜的 Multi Wash 多溶劑清洗，可以有效解決樣品殘留的問題；安捷倫6470 LC/QQQ, 能夠提供高靈敏度和穩(wěn)定的定量檢測結(jié)果；自動(dòng)化液體處理平臺(tái) Bravo，可以大大減少樣本前處理時(shí)間，并降低人工操作失誤的可能性，加快項(xiàng)目進(jìn)度。

作為市面上為完整的 BE 解決方案供應(yīng)商，安捷倫一直為 BE 實(shí)驗(yàn)室保駕護(hù)航。目前，已經(jīng)有多家 BE 實(shí)驗(yàn)室在使用該完整解決方案，廣泛分布在北京、上海、杭州、蘇州、南京、長沙、廣州等主要城市與地區(qū)。

元素雜質(zhì)檢測，只能拿硬實(shí)力說話

工欲善其事，必先利其器。元素雜質(zhì)檢測作為注射劑一致性評(píng)價(jià)這場戰(zhàn)役的一個(gè)重要戰(zhàn)略要地，它的攻克還需強(qiáng)大、全面、性價(jià)比高的分析儀器協(xié)助。

合規(guī)是“硬標(biāo)準(zhǔn)”

上文提到，合規(guī)與數(shù)據(jù)完整性管理軟件在仿制藥一致性評(píng)價(jià)的總體方案中是至關(guān)重要的一環(huán)，簡單給大家列一下合規(guī)需要的清單吧：

這么多的項(xiàng)目要求與縮寫，有沒有感到有點(diǎn)頭大？不用慌，在此安利一下大家--安捷倫 CSV 合規(guī)服務(wù)，幫助您一網(wǎng)打盡全部合規(guī)難題！

電影之外，仿制藥實(shí)驗(yàn)室的未來發(fā)展的確任重而道遠(yuǎn)。